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根据美国癌症研究协会（AACR）年会上的研究结果，Lorlatinib在非小细胞肺癌和ALK激酶结构域突变患者中表现出抗肿瘤活性。目前，Lorlatinib的上市申请已经获得美国、欧洲和日本药监机构同时受理，有望8月份之前上市！
Lorlatinib（PF-06363922，辉瑞公司）是第三代中枢神经系统渗透剂ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂。
哈佛医学院医学教授Alice T. Shaw医学博士表示，对于接受第二代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼复发的患者，ALK突变可能是识别患者是否对Lorlatinib有反应生物标志物，如果患者对第二代ALK抑制剂有抗性且不存在ALK突变，那么将不太可能对lorlatinib有响应。然而，一些突变阴性患者确实有反应。
在1/2期研究中，该药物在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中表现出强大的临床活性，该研究中的大多数患者曾接受过既往治疗并且发生脑转移。
Shaw及其同事对循环游离DNA和肿瘤组织进行了分子分析，旨在确定先前接受ALK TKI治疗且接受lorlatinib推荐剂量（每天100 mg）的患者应答相关性。
试验设计：
扩充队列2的参与者先前仅接受过克唑替尼（Xalkori，辉瑞）;
扩展队列3的参与者先前接受了克唑替尼加化疗，或任何一种其他ALK TKI加或不加化疗;
扩展队列4的参与者接受了两次以前的ALK TKI，有或无化疗;
扩展队列5的参与者接受了三次ALK TKI，有或无化疗。
研究人员收集了190例患者的基线血浆，收集了188例患者的肿瘤组织，或者是存档或者是活检。研究人员使用Guardant360（Guardant Health）进行数字测序分析血浆DNA的ALK突变；使用ALK突变聚焦的新一代测序面板（Molecular MD）分析肿瘤组织DNA。
检出的ALK突变一共27种，ALK G1202R突变比例最高，占25%，其次是F1174，L1196M， G1269A和I1171。
试验结果：
研究人员报告，在样本中携带至少一个ALK突变的患者（29/45；64％）的患者比那些循环游离DNA没有检测到ALK突变的患者（58/139；42％）的患者的应答率更高。
接受克唑替尼（Xalkori，辉瑞公司）作为其唯一的ALK TKI抑制剂治疗的患者，在克唑替尼耐药而且未使用过其它ALK抑制剂的患者，是否检出ALK二次突变对Lorlatinib的疗效几乎没有影响，无ALK突变ORR72.1%，有ALK突变ORR73.3%；而对于使用过2种以上ALK抑制剂的患者，则获益差异显著：无ALK突变ORR 26.4%，有ALK突变ORR61.2%！
对于所有携带ALK二次突变的克唑替尼耐药患者，ORR（客观缓解率）为64.4%，各ALK突变的客观缓解率分别为G1202R/del 57.9%，L1196M63.6%，F1174C/L/V 37.5%，G1269A 87.5%，I1171N/S/T 83.3%。
Shaw及其同事在19名患者的血浆样本中检测到ALK G1202R突变，其中：
11例（58％）对lorlatinib的应答。持续应答时间从1.4个月到14.5个月不等。Shaw表示，对组织和血浆基因分型的进一步研究仍在继续Lorlatinib的耐药机制研究对于开发ALK阳性非小细胞肺癌的新一代治疗策略至关重要。
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参考资料：
https://www.healio.com/hematology-oncology/lung-cancer/news/online/%7Be1550454-157b-4110-ba3b-87a9ab1333bf%7D/lorlatinib-exhibits-antitumor-activity-in-alk--positive-non-small-cell-lung-cancer
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