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根据2018年AACR Annual年会上发表的第一阶段研究结果，新一代酪氨酸激酶抑制剂BLU-667似乎耐受性良好，并且在先前的治疗中进展的RET突变的实体瘤患者中具有广泛的临床益处。
关于RET基因
受体酪氨酸激酶RET是多种肿瘤类型的罕见驱动因素，包括超过60％的甲状腺髓样癌（MTC），约10％的甲状腺乳头状瘤，约1％至2％的非小细胞肺癌（ NSCLC），约1％的食管癌，乳腺癌，黑色素瘤，结肠直肠癌和白血病患者。
精确肿瘤学已经使EGFR，ALK和ROS1畸变患者受益。不幸的是，RET改变的癌症患者迄今尚未从精准肿瘤学目标中受益，MD安德森癌症中心癌症医学部调查癌症治疗部助理教授Vivek Subbiah在AACR年会上表示。
目前使用的药物是多用途多激酶抑制剂。他们的活性较低，毒性高，他补充说。 有必要为RET基因设计一种选择性药物。
抗癌新星--BLU667！
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合，抗性突变。该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。
根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！
一期ARROW试验数据
MD安德森癌症中心癌症医学部调查癌症治疗部助理教授Vivek Subbiah及其同事在开放性首次人类一期ARROW试验中，旨在确定BLU-667在中晚期和晚期RET突变实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD），安全性，药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。
Vivek Subbiah教授
实验设计：
研究人员招募了51例不可切除的晚期实体瘤患者，其中包括RET突变甲状腺髓样癌（MTC） 29例，RET融合非小细胞肺癌19例，甲状腺乳头状癌2例，副神经节瘤1例。
在4周的周期内口服BLU-667，剂量范围从30毫克至400毫克，每天服用30毫克至400毫克。
实验结果：
BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，对于接受剂量60mg且具有至少1次基线后应答评估的RET改变患者，总体反应率（ORR）最高为37％（95％CI，20％-56％） （n = 30）。特别是非小细胞肺癌和MTC患者的ORR分别为50％和40％。在具有RET融合和突变的患者中，ORR为45％。
40例可评估患者中，1例完全缓解，17例部分缓解，20例病情稳定，2例进展。
Subbiah教授也是靶向治疗临床中心的副主任医师，他指出这些结果令人鼓舞，因为无论肿瘤类型如何，都可以看到广泛的抗肿瘤活性。
I期临床试验的剂量递增部分是开放式的，并在全球招募。（NCT03037385）
总体而言，数据显示，使用下一代激酶抑制剂的精确靶向治疗可以对RET导致癌症的患者产生强大的影响，Subbiah说。通过为这种致癌驱动器提供高度选择性药物，我们希望这种新疗法能够使患者受益于最近在基因组谱分析方面取得的进展，这些改进已经为激酶驱动的疾病患者的治疗方案带来了革命性变化！
精彩案例分享！
一、作为一名年轻人，72岁的汤姆卡特伊曾是空军飞行员。几十年来，他一直担任林务员，负责监督林地的地块。在他退休前的几年，一名护士在喉咙里发现了一个肿块。原来是甲状腺髓样癌（MTC），这是一种罕见且不可无进展生存的癌症。
化疗失败了的Cathey。他的医生将他送到MD安德森癌症中心，在那里他们有更多的MTC经验。他进入了包括免疫疗法Yervoy在内的临床试验。它只起效六个月，他的脖子和肝脏的肿瘤就又开始增长。
幸运的是，他进行了基因检测，RET阳性，他的医生建议他进入实验药物BLU-667的一期临床试验，BLU-667旨在比现有药物如Cometriq和Caprelsa更好地靶向该基因。
结果：他最大的肿瘤从6厘米缩小到了2厘米！他喜欢骑着自行车，从皮划艇上钓斑鳟，红鱼和近海鱼。
二、一位转移性NSCLC患者在接受治疗后首次评估时脑部响应。
结语
事实上，BLU-667的研发者认为RET突变罕见，但在大多数MTC病例中发生，但仅有1％至2％的非小细胞肺癌发生。它在其他癌症中甚至更少见。希望该药物能够在癌症中发挥作用，用于任何癌症患者具有RET突变的患者。
除BLU-667外，目前处于I期评估的另一种选择性RET抑制剂是LOXO-292（Loxo Oncology）。在日本横滨举行的2017年世界肺癌大会期间，介绍了两例RET改变NSCLC患者的初步数据。两者均获得对LOXO-292的部分响应，LOXO-292的耐受性也很好。我们将在近期整理LOXO-292与患者分享，敬请期待！
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