时间：2024-07-01 18:06 编辑:全球肿瘤医生网
值得一提的是，2022年，惠和生物技术（上海）有限公司首个靶向CD19/CD3/CD28的三特异性抗体CC312的新药临床试验申请（IND）申请获得美FDA默示许可，这是国内首个、全球第三个基于CD28共刺激信号进入临床研发阶段的三特异性抗体。
研究药物：CC312冻干粉针剂（I期）
登记号：CTR20232114
试验类型：单臂试验
适应症：CD19阳性B细胞恶性血液肿瘤（三线及以上）
申办方：惠和生物技术（上海）有限公司
用药周期
CC312冻干粉针剂的用法用量：D-7和D-3天分别静脉输注一次引导剂量和中间剂量；从第一个治疗周期开始（C1D1~C1D21）静脉输注治疗剂量，每周2次（BIW），本研究3周为1个治疗周期。
入选标准
非霍奇金淋巴瘤（NHL）：
符合下列全部标准，方可入选本临床试验：
1、经组织学和/或细胞学证实的CD19阳性（CD19在B细胞全程表达，除非之前接受过靶向CD19的Car-T治疗）非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括侵袭性B细胞NHL和惰性NHL：
a)侵袭性B细胞NHL，包括：
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（未特指）
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、
高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排
高级别B细胞淋巴瘤（未特指）
惰性NHL引起的高级别B细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤（注，可表现为惰性或侵袭性疾病）
滤泡性淋巴瘤（3B级）
b)惰性NHL：滤泡性淋巴瘤（1-3A级）、脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤，不包括胃MALT淋巴瘤）。
2、受试者必须符合难治或复发的定义：
受试者必须为根据WHO2022标准，经组织学和/或细胞学确诊的B-NHL；研究者认为需要治疗的复发性或难治性NHL（既往至少2种标准或常用方案的全身治疗失败（①既往2种治疗均未能达部分缓解或治疗期间疾病进展；②既往治疗曾达到部分或完全缓解，疾病复发/进展后，对最近一线治疗4 周期仍未能达部分缓解③既往治疗达到部分或完全缓解，停止治疗后半年内复发进展者）；目前没有合适的延长生存期的可用疗法。
3、对于Part 2部分入组的患者，复发难治B-NHL受试者必须有至少一个可测量的病灶以作为评估依据：对于淋巴结病灶要求长径1.5 cm；对于结外病灶要求长径1.0 cm；肿大的脾脏最长径1.5 cm；对于无其他可测量病灶的慢性淋巴细胞白血病患者要求外周血克隆性淋巴细胞绝对值5x10^9/L；对于无其他可测量病灶华氏巨球蛋白血症患者要求血 IgM5g/L。
4、惰性淋巴瘤患者只有符合全身治疗标准才可入组研究。
5、受试者充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并签署知情同意书。
6、18周岁（以签署知情同意书时间为准）的男性或女性。
7、东部合作肿瘤小组（ECOG）体力状况（PS）评分为0-2分，预期生存寿命＞3个月。
8、筛选期间的实验室检查结果必须符合以下要求：（进行实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子、白蛋白等药物；前14天内不允许给予长效细胞生长因子）：
a) 血清总胆红素1.5ULN，或总胆红素3ULN【可合理归因于肝脏中存在转移性疾病，或确诊Gilbert综合征（非结合性高胆红素血症）的患者】；
b) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）3ULN，或AST/ALT5ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病）；
c) 计算的肌酐清除率50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
d) 血红蛋白7g/dL；
e) 中性粒细胞计数1000/mm3；
f) 血小板计数75000/mm3；
g) 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）1.5ULN；如因原有疾病（例如：房颤）进行适当抗凝治疗的患者，仅在获得申办方的书面批准后方可入组研究；
h) 静息非吸氧状态下血氧饱和度95%。
9、非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间和研究末次给药后6个月内采用一种经医学认可的有效避孕措施（见附录1），且无捐精、捐卵计划。
10、依从性良好，并能遵守并配合医护人员完成计划的访视和研究程序。
B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL/B-CLL）：
符合下列全部标准，方可入选本临床试验：
1、根据WHO2022标准，经组织学和/或细胞学确诊的复发或难治B-ALL；包括经常规多药诱导化疗结束未能取得血液学CR的患者（对于Ph+ALL必需经过至少1种酪氨酸激酶抑制剂和常规多药诱导化疗失败）；已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例5%），或出现髓外疾病（①首次缓解12个月内复发；②首次缓解期超过12个月的复发患者，须再诱导治疗失败③首次缓解期超过12个月，但不适合使用初始治疗方案进行再诱导的复发患者）；2次或2次以上的复发者；自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）后复发者。
2、入组前2个月内无活动性急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD），且目前未接受过免疫抑制治疗。
3、受试者充分了解试验目的、性质、方法以及可能发生的不良反应，自愿作为受试者，并签署知情同意书。
4、18周岁（以签署知情同意书时间为准）的男性或女性。
5、东部合作肿瘤小组（ECOG）体力状况评分为0-2分，预期生存寿命＞3个月。
6、筛选期间的实验室检查结果必须符合以下要求：（进行实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子、白蛋白等药物；前14天内不允许给予长效细胞生长因子）：
a) 血清总胆红素1.5ULN，或总胆红素3ULN【可合理归因于肝脏中存在转移性疾病，或确诊Gilbert综合征（非结合性高胆红素血症）的患者】；
b) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）3ULN，或AST/ALT5ULN（可合理归因于肝脏中存在转移性疾病）；
c) 计算的肌酐清除率50mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
d) 血红蛋白7g/dL；
e) 在CC312首次给药前的外周原始细胞计数应30,000/mm3，可通过地塞米松20 - 40 mg/m2连续给药达4天来实现或使用滴定剂量的羟基脲来控制白细胞计数；
f) 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）1.5ULN；如因原有疾病（例如：房颤）进行适当抗凝治疗的患者，仅在获得申办方的书面批准后方可入组研究；
g) 静息非吸氧状态下血氧饱和度95%。
7、非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间和研究末次给药后6个月内采用一种经医学认可的有效避孕措施（见附录1），且无捐精、捐卵计划。
8、依从性良好，并能遵守并配合医护人员完成计划的访视和研究程序。
排除标准
非霍奇金淋巴瘤（NHL）：
符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本临床试验：
1、受试者在研究治疗首次给药时距离上一次抗癌治疗还没有达到5个半衰期（包括I/O治疗）；对于半衰期大于5天的抗癌治疗，洗脱期28天可以纳入研究，或开始CC312治疗前4周内参加过其他任何临床试验（包括细胞或基因疗法）。
2、入组研究前2周内接受过放疗。
3、入组研究前3个月内接受过CAR-T治疗。
4、入组研究前7天内需要抗生素治疗的活动性严重感染。
5、既往接受过抗CD19靶向治疗的患者，只有在确认其肿瘤细胞仍显示CD19表达阳性时才有资格参与本研究。
6、存在脑转移或其他重大神经系统疾病的患者，但CC312首次给药前2周内经放射学评估，疾病稳定，且不需要类固醇治疗的无症状脑转移患者除外。
7、在CC312首次给药前7天接受过皮质类固醇（10mg/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制药物治疗，以下情况除外：外用、眼用、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇。
8、入组研究前4周内接种过活病毒疫苗。
9、研究者判断的影响本试验安全性、有效性等评估的自身免疫性疾病或存在可能累及CNS的自身免疫性疾病史。
10、已知对CC312药物制剂的任何成分或辅料（包括重组蛋白、聚山梨酯80等）过敏；对于持续时间24h的3级过敏患者，经与研究者讨论后可参与本研究。
11、除经研究者判断可耐受事件（脱发、 2级感觉神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗可以控制的内分泌疾病）外，其他既往治疗后未缓解至1级的任何毒性作用（CTCAE v5.0）。
12、承认或有证据显示使用违禁药物、滥用药物或酗酒。
13、入组研究前6个月内发生脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛或纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭；入组研究前3个月内发生不受控制的心律失常。根据研究者的判断，心率可控的心律失常患者有资格入组本研究。
14、筛选前4周内接受过大手术或2周内接受过小手术；伤口必须完全愈合（导管置入等外科操作不属于排除标准）。
15、存在先天性长QT综合征、男性QTcF450 msec、女性QTcF470 msec、使用心脏起搏器、左心室射血分数（LVEF）50%、需要干预的具有临床意义的心律失常、心肌肌钙蛋白I或T2.0ULN、糖尿病控制不佳（HbA1c9%）、不能控制的高血压（收缩压160mmHg或舒张压100mmHg）或研究者确定的其他疾病；根据研究者的判断，存在稳定房颤或房扑的患者可入组研究。
16、经研究者判定可能干扰计划分期、治疗和随访，影响患者依从性或使患者面临较高并发症风险的任何其他严重基础疾病（例如：活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血功能和凝血功能障碍的重度体征和症状、心脏疾病）、精神疾病、心理性、家族性或地域性疾病。
17、入组前5年内存在并发恶性肿瘤的证据，但经充分治疗的宫颈原位癌、局部皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局部前列腺癌、乳腺导管原位癌或T1尿路上皮癌除外。接受积极监测的前列腺癌患者有资格参与本研究。
18、既往接受过器官或同种异体干细胞/骨髓移植或研究筛选前6个月内接受过自体干细胞移植。
19、妊娠或哺乳期女性。
20、活动性乙型肝炎患者（HBsAg阳性且 HBV-DNA＞正常值上限）；活动性丙型肝炎患者（HCV-Ab阳性且HCV-RNA正常值上限）。
21、筛选期HIV抗体检测结果为阳性的受试者。
22、其他经研究者判定不适合参与本试验的受试者。
B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL/B-CLL）：
符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本临床试验：
1、受试者在研究治疗首次给药时距离上一次抗癌治疗还没有达到5个半衰期（包括I/O治疗）；对于半衰期大于5天的抗癌治疗，洗脱期28天可以纳入研究，或开始CC312治疗前4周内参加过任何临床试验（包括细胞或基因疗法）。
2、入组研究前2周内接受过放疗。
3、入组研究前3个月内接受过CAR-T或移植治疗。
4、接受Allo-HSCT治疗后复发者。
5、入组研究前7天内需要抗生素治疗的活动性严重感染。
6、既往接受过抗CD19靶向治疗的患者，只有在确认其肿瘤细胞仍显示CD19表达阳性时才有资格参与本研究。
7、存在脑转移或其他重大神经系统疾病的患者。
8、在CC312首次给药前7天接受过皮质类固醇（10mg/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制药物治疗，以下情况除外：外用、眼用、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇；使用地塞米松降低外周原始细胞计数。
9、入组研究前4周内接种过活病毒疫苗。
10、研究者判断的影响本试验安全性、有效性等评估的自身免疫性疾病或存在可能累及CNS的自身免疫性疾病史。
11、已知对CC312药物制剂的任何成分或辅料（包括重组蛋白、聚山梨酯80等）过敏；对于持续时间24h的3级过敏患者，经与研究者讨论后可能有资格参与本研究。
12、除经研究者判断可耐受事件（脱发、2级感觉神经病变、淋巴细胞减少和激素替代治疗可以控制的内分泌疾病）外，其他既往治疗后未缓解至1级的任何毒性作用（CTCAE v5.0）。
13、承认或有证据显示使用违禁药物、滥用药物或酗酒。
14、入组研究前6个月内发生脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛或纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭；入组研究前3个月内发生不受控制的心律失常。根据研究者的判断，心率可控的心律失常患者有资格入组本研究。
15、筛选前4周内接受过大手术或2周内接受过小手术；伤口必须完全愈合（导管置入等外科操作不属于排除标准）。
16、存在先天性长QT综合征、男性QTcF450 msec、女性QTcF470 msec、使用心脏起搏器、左心室射血分数（LVEF）50%、需要干预的具有临床意义的心律失常、心肌肌钙蛋白I或T2.0ULN、糖尿病控制不佳（HbA1c9%）、不能控制的高血压（收缩压160mmHg或舒张压100mmHg）或研究者确定的其他疾病；根据研究者的判断，存在稳定房颤或房扑的患者有资格入组研究。
17、经研究者判定可能干扰计划分期、治疗和随访，影响患者依从性或使患者面临较高并发症风险的任何其他严重基础疾病（例如：活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血功能和凝血功能障碍的重度体征和症状、心脏疾病）、精神疾病、心理性、家族性或地域性疾病。
18、入组前5年内存在并发恶性肿瘤的证据，但经充分治疗的宫颈原位癌、局部皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局部前列腺癌、乳腺导管原位癌或T1尿路上皮癌除外。接受积极监测的前列腺癌患者可参与本研究。
19、妊娠或哺乳期女性。
20、活动性乙型肝炎患者（HBsAg阳性且HBV-DNA＞正常值上限）；活动性丙型肝炎患者（HCV-Ab阳性且HCV-RNA正常值上限）。
21、筛选期HIV抗体检测结果为阳性的受试者。
22、其他经研究者判定不适合参与本试验的受试者。
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