时间：2015-01-14 16:44 编辑:全球肿瘤医生网
JeffreySosman教授
JeffreySosman教授主管范德比尔特大学肿瘤中心黑色素瘤项目，是细胞增殖和信号转导项目的协作主管（Co-Leader）。多年来一直活跃在黑色素瘤治疗领域，参与过多项有关黑色素瘤免疫治疗、抗血管生成治疗和靶向治疗的研究。Sosman教授不仅是一位优秀的研究者，更是一位杰出的医师，是少有的能将领域内科学新进展转化为潜在影响患者治疗手段的学者。近期，他更多地致力于黑色素瘤基于已知靶点（BRAFV600E、NRAS及CKIT突变）的个体化治疗，对黑色素瘤遗传学改变和治疗免疫间的相关性很有兴趣。
PD-1与恶性肿瘤
程序性死亡受体1（PD-1）是T细胞调节受体CD28家族中传导抑制信号的共刺激分子，介导免疫反应的负性调节信号，在肿瘤发生、病毒感染以及自身免疫病中都发挥了特异性的调节作用。PD-1广泛表达于活化T细胞、记忆性T细胞和调节性T细胞，其结合配体PD-L1或L2后可下调T细胞活性。肿瘤中PD-L1的表达与不良预后有关（肿瘤自我防护的潜在机制）。
PD-1表达于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），与细胞因子生成减少和相关效应降低有关。研究发现，Ⅳ期黑色素瘤患者外周CD8+/CD4+T细胞中PD-1的表达显著高于健康对照组，随着疾病的进展，CD8+TIL中PD-1的表达增高。近期，Taube等的研究提示，肿瘤中PD-L1的表达可能与免疫攻击的适应有关，可能对治疗性的PD-1抑制有效。与阻断CTLA4/B7通路（同为T细胞协同刺激通路）相比，阻断PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤特异性更强。
抗PD-1治疗药物
BMS-936558
2010年，Brahmer等报告了一种实验性药物BMS-936558，该药物是可阻断PD-1的完全人源化单克隆抗体，前期研究已证实在难治性实体肿瘤患者中，该药耐受性良好，且显示出一定的临床疗效。有关BMS-936558的Ⅰ期研究已于2011年11月结束，患者的评估仍在进行中，直至今年7月，在304例实体瘤患者中评估了其安全性，在107例黑色素瘤患者中，大约25%的患者既往接受了3种治疗，21%的患者（22例）发生3~4级药物相关不良事件（AE）中，最常见的是淋巴细胞减少（3例）、疲乏（2例）、腹泻（2例）、腹痛（2例）及脂肪酶增高（2例）。在所有患者中，均未观察到药物剂量与AE发生频率存在明显相关性。3例患者（2例非小细胞肺癌，1例结直肠癌）因肺炎死亡。
在对106例黑色素瘤患者有效性的评估中，客观缓解率（ORR）为33%（31例），其中29例治疗时间已超过1年。阻断PD-1通路可能是黑色素瘤患者新的免疫治疗方法。
未来，我们应更加明确体内PD-1信号通路作用的机制；证实PD-L1是否可作为生物标志物，筛选有效的患者；尽快获得药物的批准；探索抗PD-1与ipilimumab联合治疗在黑色素瘤中的应用，或与其他靶向治疗（如vemurafenib、伊马替尼等）的联合。
MK-3475
MK-3475也称为SCH900475，是一种高选择性人源化抗PD-1抗体，可直接阻断PD-1和其配体的结合。MK-3475在晚期黑色素瘤中的Ib期研究显示，在62例评估患者中，26例患者有效，未经ipilimumab（IPI）治疗（45例）和经IPI治疗（17例）组有效率分别为42%和41%，中位治疗耐药时间（至少疾病稳定）＞7.1个月。最常见的药物AE为疲乏（22%）、皮疹（17%）和腹泻（14%），多为1~2级。3~4级AE发生率为10%，3例出现药物相关的1~2级肺炎，应注意3~4级甲状腺功能降低（1例）和甲亢（1例）的发生。
MPDL3280A
MPDL3280A是靶向PD-L1的抗体，可抑制其与PD-1的结合，通过置换MPDL3280A第298位氨基酸，导致其非糖基化的重链形成，从而消除Fc段的生物学功能，这可能会降低毒性反应的发生和严重程度。另外，MPDL3280A还可以阻断PD-L1与B7.1的结合，这是T细胞活化的另外一种抑制性信号。
CT-011
CT-011是人源化IgG-1重组单克隆抗体，可与PD-1结合，前期研究证实其可加强效应性T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性，正在研发其用于实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗。
未来研究方向
未来，我们应更加明确体内PD-1信号通路作用的机制；证实PD-L1是否可作为生物标志物，筛选有效的患者；尽快获得药物的批准，目前正在开展抗PD-1治疗和化疗在非小细胞肺癌（NSCLC）二线或三线治疗中的疗效比较、肾细胞癌抗血管生成药物治疗失败后抗PD-1治疗与依维莫司的疗效比较、黑色素瘤ipilimumab治疗失败后抗PD-1治疗与化疗的疗效比较；还应探索抗PD-1与ipilimumab联合治疗在黑色素瘤中的应用，或与其他靶向治疗（如vemurafenib、伊马替尼等）的联合。
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