CAR-T双靶点联合治疗白血病，优于单靶点！

【编者按】12月（6-9）日美国旧金山召开的第56届美国血液学会年会（ASH）会议上，基因工程T细胞或者说嵌合抗原受体T细胞的研究再次成为代表们热议的话题。因为临床研究证明这种方法能有效治疗白血病和淋巴瘤。这是一种利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)的T细胞，研究显示这种细胞具有独特的靶向性、杀伤活性和持久性，是过继性细胞免疫治疗的解决方案；但是，在接受CART19或双特异抗CD19/CD3抗体(blinatumomab)治疗的患者中仍有5-10%复发,即存在癌细胞CD19转阴的问题，因此Novartis公司开始尝试CART123与CART19联合治疗而先发制人，以免CD19抗原逃逸，从而克服第一代免疫疗法CTL019的耐药问题

文献翻译：

复发性/难治性（r/r）急性B细胞淋巴细胞白血病（ALL）在儿童和成人患者中均预后不良。新的CD19白血病细胞靶向治疗，如抗CD19的嵌合抗原受体的T细胞（CART19，CTL019）或双特异抗CD19/CD3抗体（blinatumomab）在该人群中有明显的响应。但是，在接受CART19或blinatumomab治疗的患者中仍有5-10%复发（CD19阴性）。这可能是因为抗CD19对白血病亚克隆进行了选择性抑制。因此，为了治疗这类患者我们需要新颖有效的免疫治疗。

为了找出可能的B-ALL其他抗原，我们采用Quantigene RNA 板（Affymetrix）收集了20位复发性/难治性患者（包括两名采用CART19治疗后复发的CD19阴性患者）样本，细胞表面标志物由多参数流式细胞检测确定。20个患者中有16位患者均高度表达IL-3 受体（CD123）抗原，包括两名复发的CD19阴性患者。因此我们力图研究以CD123为靶目标的CART（CART123）在治疗B-ALL中扮演的角色，特别是针对抗CD19定向治疗后复发的CD19阴性患者。CART123在体外移植小鼠模型中显示对根治急性髓系白血病有效，但它在急性淋巴细胞白血病（ALL）中发挥何中作用还没有研究（Gill et al, Blood,2014）。

我们构建了含有4-1BB（CD137）协同刺激域的二代CAR123。应用抗CD3/CD28磁体对T细胞进行慢病毒转导和扩增。当把 CART123和CART19与CD19+CD123+ B-ALL 细胞系NALM-6细胞和原发性B-ALL细胞共培养时，体外显示两者的增值率、 CD107a 脱粒率、细胞因子产物和细胞毒性相似。对于体内评价，采用了由我们研究的原发性急性淋巴细胞白血病模型（Barrett et al, Blood,2011）。在这个模型中，将从急性淋巴细胞白血病患者中获得的原代细胞（转导了绿色荧光蛋白（GFP）/荧光素酶标记细胞）输送到链基因敲除的（NSG）小鼠中，。我们给NSG小鼠静脉注射了210E6个原发性急性淋巴细胞白血病细胞（CD19+，CD123+），在移植后给予静脉CART19、CART123或对照的T细胞110E6个。接受对照T细胞处理的小鼠很快被疾病压制，而接受CART19或CART123处理的小鼠显示肿瘤消除，生存期延长（图1）。

我们之后评估了CART123对一位急性淋巴细胞白血病复发的CD19阴性患者的作用（之前接受过CRT19治疗）。将CART123和CART19与CD19阴性的急性淋巴细胞白血病细胞共培养，CART123表现出了明显的细胞脱粒、大量细胞因子分泌和较强的细胞毒性。为了在体内证实这些结果，我们建立了一个独特的CD19阴性的急性B淋巴细胞白血病异体移植模型。我们从一位CART19治疗后复发的儿科患者中获得的原代CD19阴性的淋巴细胞；CD19 阴性细胞在NSG小鼠体内并转导了绿色荧光蛋白/荧光素酶。重要的是这些细胞保留了它们的CD19的阴性表型。在移植后，小鼠接受CART19、CART123或对照T细胞处理。CART19和对照T细胞没有抗肿瘤活性，而CART123使得疾病完全清除并延长小鼠生存期

总而言之，CART123代表了另外一种重要的B-ALL治疗途径，特别是它对CD19阴性复发而显示的活性。鉴于我们之前提示CART123可能导致骨髓抑制，因此应在异体移植前用CART123进行根治性治疗。将来的方向可能包括CART123与CART19联合治疗而先发制人，以免CD19抗原逃逸。

原文网页链接：

https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper71665.html

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