时间：2018-08-09 12:04 编辑:全球肿瘤医生网
Hale喜欢滑雪，骑自行车和其他户外活动，2012年4月，Hale与她的丈夫戴夫（Dave）在海拔12,000英尺的地方滑雪，回到家后，她感到呼吸困难，非常疲倦，她以为这只是高原反应。
第二天，Hale醒来，无法移动或呼吸，她的胸部有一种难以忍受的痛苦，她预约去看医生。影像检查显示：她患有III期非小细胞肺癌。她的右肺有一个8厘米的肿瘤，并且已扩散到淋巴结和胸部。
她的主治医生建议她接受12周的化疗和放疗，可以减缓癌症的发展，但一切只是暂时的。四个月后，Hale的癌症复发了，经过更多的化疗后，癌症再次复发。在治疗两年后 ，Hale的癌症已变为四期，她被告知还有三年左右的生命。
Hale厌倦了所有的治疗，并选择了停止化疗。同时，她的主治医生推荐她参加了Dana-Farber癌症研究所进行的一项临床试验，由Lowe胸腔肿瘤中心的Geoffrey R. Oxnard博士负责。她开始每两周一次接受pembrolizumab（Keytruda）的注射，这是一种利用免疫系统攻击癌症的免疫治疗药物。
Geoffrey R. Oxnard
我是一名专门治疗非小细胞肺癌患者的肿瘤内科医生。我的研究重点是改善对肺癌的理解和治疗的策略。我有几个特定的研究领域，包括：
获得对肺癌靶向治疗（EGFR，ALK等）的抵抗力
针对罕见肺癌基因型的靶向治疗和临床试验设计
50岁以下被诊断出来的肺癌的生物学研究
非吸烟者的家族性肺癌
通过分析血液中的DNA进行无创性肺癌基因分型
在我参加临床试验之前，我不知道一切是否值得，现在，我可以肯定的是，这救了我的命。
影像显示，由于免疫疗法，Hale的癌症正在缩小，最后，影像显示最好的消息 - 她已经没有癌症迹象。2015年10月，医生说Hale已经可以停止治疗了。
三年后，Hale仍然健康，她成了一名志愿者，一对一地为患者提供咨询和支持，成为美国肺脏协会的董事会成员，并且正在努力创建自己在佛蒙特州的支持小组。
不得不说，免疫疗法的出现，将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，这项来自美国癌症研究协会（AACR）年会的数据，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的特效药物。
随着PD-1令人惊艳的临床数据越来越多，不少肺癌患者将最后的希望给予这款已经加速在国内获批上市的抗癌神药上，事实上，PD-1具体使用情况却颇为复杂，在癌友用药过程中有不少坑在等着，轻则费钱费事，重则耽误治疗影响救治结果。因此，全球肿瘤医生网医学部为各位肺癌患者总结了十大常见问题，仅供参考。
1
目前获批用于肺癌的免疫治疗药物有哪些？
现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌。Pembrolizumab（Keytruda），nivolumab（Opdivo）和atezolizumab（TECENTRIQ）被批准用于已经转移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批准与化疗联合用作转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
最近，在2018年2月，durvalumab（IMFINZI）被批准用于III期无法手术，放化疗后病情没有进展的非小细胞肺癌患者，这些患者的目标是尽可能延缓癌症的进展。
2
哪些肺癌患者适合使用PD-1？
国际上已经将免疫治疗纳入肺癌治疗的指南。NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐符合下列情况的患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：
此外，相关研究证实，KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好！
3
PD-1治疗肺癌的临床效果究竟如何？
面对致死率第一的肺癌，免疫治疗无论在单药治疗、还是联合治疗亦或是新辅助治疗都未让我们失望过，不断带来惊艳的临床数据，
一线治疗：部分肺癌驱动基因阴性患者带来新的生存希望
临床研究证实，PD-L1阳性表达50%且EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶基因）突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%。
中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月，严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%。
二线治疗：延长鳞癌和非鳞癌患者生存期，减少不良反应
临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比，鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，中位生存期由6个月提升到了9.2个月。
死亡风险降低了41%，严重不良反应发生率由55%降低到7%。
而对于非鳞癌的患者，相比化疗，死亡风险下降了27%。
严重不良反应发生率也从54%降至10%。
由此可见，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种分型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性，上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响，也为饱受病情折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。
4
肺癌患者如何预测PD-1的疗效？
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开启了肺癌治疗模式的新篇章，给肺癌患者提供了更多的治疗选择。那么，到底什么样的患者适合使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂呢？
事实上，为了更好的实现治疗效果，临床实际应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂前，一般会先检测患者的一些特定生物标记物，检测的结果可以一定程度上预测肿瘤免疫治疗的疗效，帮助医生选择最合理的治疗方案。目前临床上主要以肿瘤组织的PD-L1表达作为筛选患者的主要生物标记物。
值得注意的是，PD-L1表达的检测主要针对的非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。
目前的临床研究结果显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对鳞癌的治疗同样有良好效果，但PD-L 1的表达与疗效无相关性，因此鳞状非小细胞肺癌患者无需进行检测。
此外，PD-L1虽然是目前主流的生物标记物，但多方面的因素导致单一的PD-L1表达水平作为疗效预测，仍然存在不确定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-（-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）、体细胞基因突变的负荷和MMR（DNA错配修复）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，还在等待临床研究进一步的探索。
（1） PD-L1表达
PD-1与PD-L1如同一对情侣，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对情侣一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作朋友，从而不再对其进行攻击。
研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂无进展生存率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。
（2） MSI（微卫星）检测
微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。
研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的无进展生存率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。
（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测
肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的无进展生存率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。
（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测
通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的无进展生存率越高。
5
肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗？
许多患者认为PD-1是种神药，仿佛一针下去就可以药到病除。所以，大家在用药决策上，是能拖就拖。要么尝遍世间能用的其他药，要么问遍身边的所有医生，只有当药物无效、患者身体严重衰弱的时候，才匆匆忙忙选择PD-1 。
殊不知，为时已晚。
PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞，这一般都需要2个月的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。而且在这生效时间之前，肿瘤有可能是会持续生长的！！
在对许多患者随访中发现，有相当一部分患者，拖到患者肝肾功能损伤、生活无法自理了，才开始考虑用药治疗，却已经错过了 治疗时机，医生在评估情况后，也只能遗憾地拒绝用药治疗。
同时，也有一部分患者，正因为没有留够充足的时间，在药物生效之前就已经坚持不住了，令人唏嘘。
所以，给大家两个建议：
1、 当断则断，尽快找到身边最有经验的医生，做出决策；
2、 不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1。
6
哪些肺癌患者不适合接受PD-1治疗？
1、 间质性肺炎：免疫性疾病，不用说啦，肯定不能用。用完大概率会害了病人，所以三思三思再三思！
2、 肝肾功能不全：这个应该很容易理解。不过如果肝癌或者肾癌的患者，这里功能不全的定义需要重新评估。这种评估需要专业的医生来判断！
3、 生活难以自理：这个，都已经到这个状况，病人应该已经很严重了。既受不了病情进展的两个月，也受不了药物联用的副作用。所以建议还是把重心放在提高生活质量上吧。
相信很多小细胞肺癌患者很想可不可以使用PD-1？
答案是可以。如果pd-1表达是阳性的话，可以尝试K药。如果PD-1表达是阴性的话，只可以用O药。综合来说，小细胞肺癌建议用O药。
当然，还有个豪华组合 O+Y，这个就不在这里多说了，费用高出20万。
7
PD-1副作用大么？是否会引起免疫风暴？
在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可。
常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。
皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
甲状腺问题：可以请内分泌科医生咨询。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
所以，用药前的评估很重要，这是个技术活，要找有经验的医生来（我说的是有PD-1治疗经验的医生），很多人无所谓，以为买到药，就跟靶向药一样，一天吞一片就好了，根本不是这样子的！两个关键点：
1、 用药前的评估
2、 用药期间副作用的处理
这时候好医生的作用有多大，有碰到持续发烧、乏力又手足无措的病友最清楚了。
没有经过评估就自己买药来用，就是拿自己性命开玩笑。
8
关于pd-1的价格
目前，Opdivo获批上市为国内肿瘤患者带来了福音，但价格也再次成为牵动国民神经的焦点话题。
根据FDA在2016年9月批准修改后的Opdivo给药方案，非小细胞肺癌患者按照240mg/次，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。Opdivo 240mg规格在美国的定价大约是6500美元，治疗1年的成本大约为16.9万美元（约108万元）。
若Opdivo能把价格定在美国的1/10，即10万元/年，国家医保应该非常乐于覆盖，患者也会欣喜若狂，但可能性非常低。外界对Opdivo中国定价的猜想也多集中在40-60万元/年之间。国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂，价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂，2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市，价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后，全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。
9
如果PD-1起效，应该用多长时间？
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
10
PD-1耐药后应该怎么办？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
参考资料：
http://blog.dana-farber.org/insight/2018/07/stage-iv-lung-cancer-patient-remission-years-immunotherapy/?_ga=2.7657906.1250310106.1530848976-1343720541.1513516915
最后提醒一下各位癌友，虽然opdivo已获批上市，但距离商业市场应用还有段时间，想了解详情的患者可加入全球肿瘤医生网医患交流群获得更多信息！
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
