时间：2018-10-25 10:29 编辑:全球肿瘤医生网
大家都熟悉的K药（keytruda）就是第一个不区分组织来源，针对多种肿瘤有效的广谱抗癌神药。而另一种叫Larotrectinib,代号LOXO-101,被誉为近两年肿瘤治疗领域黑马的传奇抗癌药在2017年的美国临床肿瘤学会年会上一亮相便震惊四座，随后，肿瘤学界各种盛会也必能看到这款药物惊人的临床数据，还未上市，便赚足了眼球，也让很多晚期癌症患者重新燃起了被无进展生存希望，翘首以盼。
既往的数据我们不在此多赘述了，之前Rossy整理的三篇文章都做过详细的介绍并有珍贵的治疗案例，想了解的可以查看：
美国时间2月21日在线的新英格兰医学杂志（NEJM）上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体应答率为75％！详情点击：发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101研究数据公布！无进展生存率75%！
美国时间3月28日在线的肿瘤学杂志柳叶刀上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）的研究数据！该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答！详情点击：重磅新数据！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101公布新数据，这次无进展生存率高达93%！
肺癌数据：传奇抗癌药LOXO-101公布非小细胞肺癌临床数据！上市在即！
ESMO：LOXO-101数据更新！
在2018年10月21日德国慕尼黑举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，LOXO-101再次公布重磅数据：67名新报告的TRK融合患者表现出81％客观缓解率，54位NTRK融合突变的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者的肿瘤完全消失！
本次ESMO大会上介绍的包括对Loxo-101的1期成人试验，2期试验（NAVIGATE）和1/2期儿科试验（SCOUT）治疗的前55名成人和儿童患有TRK融合癌的患者的额外随访。这些患者的数据公布在2018年2月新英格兰医学杂志上，此外该报告还包括随后新登记的67名TRK融合患者的数据。
这些患者肿瘤类型包括10种不同的软组织肉瘤，唾液腺癌，婴儿纤维肉瘤，甲状腺，肺，黑素瘤，结肠，胃肠道间质瘤（GIST），乳腺癌，骨肉瘤，胆管癌，原发性未知癌，先天性中胚层肾癌，阑尾和胰腺癌。
早在2017年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，Larotrectinib公布了最初接受治疗的55位NTRK融合患者的临床数据，无进展生存率高达75%！
补充数据显示：总体无进展生存率保持在81%，其中17%的患者肿瘤完全消失。
除了广谱抗癌，无进展生存率高之外，LOXO-101（拉罗替尼）的另一个优点是反应时间长，大家可以看到从开始有效的时间起，有88%的病人无进展生存率超过了半年，75%的病人无进展生存率超过了1年，我们看到下面的这个曲线还是很长的延缓趋势，也就是起效后，病人的时间可能会很长。
2018年案例!
下面我们再来分享两个会议上报道的案例：
患有EPS15-NTRK1肺癌和CNS转移的患者
一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，
既往有乳腺癌史；
既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；
ECOG 1；
没有接受手术，放疗或化疗。
开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，
第3周期开始：
肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，
脑转移病变显示缩小了95％！
初始, 2018年6月 3周期 2018年8月
ETV6-NTRK3婴儿纤维肉瘤
一个8个月大的男婴患有先天性ETV6-NTRK3婴儿纤维肉瘤，
接受了化疗难以控制病情：
开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，在治疗的第三周期的第一天，奇迹出现了，我们清晰的看到孩子右侧腋下胸壁的大瘤子几乎全部消失了
初始2018年7月
第三周期第一天8月
这两位患者的情况都很严重，在几年前可能医生就直接放弃了，但是幸运的是，现在的新疗法越来越多，药物也越来越多，只要多活一天，就有被无进展生存的希望，所以一定不要轻易放弃，坚信，我们离攻克癌症的那一天越来越近了！
LOXO-101，你想知道的都在这！
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上市时间
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哪些患者适合？
这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。
那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？
因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。
正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。
肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。
最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个广谱免疫药物。但是，LOXO-101很有可能后来者居上，应该会是第一个上市的广谱靶向药物。
这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达 效果。因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！
最后，Rossy提醒大家，一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。
全球的基因检测公司凯瑞思和Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测，想了解的患者可以登录全球肿瘤医生网医学部咨询。
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关于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享。larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。
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耐药后怎么办？
面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？
很不幸，多数患者会，因为肿瘤细胞也在不断进化。
事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。
面对耐药现象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向药物。
可喜的是，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
结果十分乐观！
昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！
耐药后 使用2代药一个月后
LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。
在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。
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副作用有哪些？
对于肿瘤药物，一个大家很关注的问题是：毒副作用严重么？
药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的副作用十分轻微，这也给大家吃了一个定心丸。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
正因为如此，虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚，很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童，后果很难预料。
LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。
到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。
重要的是，现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药！
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国内患者如何接受治疗
由于这款抗癌神药还未上市，对于走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择，Rossy找到了几项患者可申请的临床试验，但是入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在NTRK基因突变！所以先去看看你的基因检测报告吧，
1、NTRK融合阳性实体瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究
这是一项针对携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期实体瘤患者的II期多中心开放标记研究。LOXO-101将以100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
该研究将分析8个患有NTRK融合肿瘤患者的队列，包括非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结肠直肠癌，唾液腺癌，胆管癌和原发性CNS肿瘤。
实验地点：
1、加州大学洛杉矶分校
2、麻省总医院
3、斯坦福大学等
这是一项多中心，开放标签，1/2期研究，用于晚期实体或原发性CNS肿瘤的儿科患者。LOXO-101（larotrectinib）将每日两次口服（PO）（BID），剂量通过体表面积（BSA）调整。
实验地点：1、波士顿儿童医院
2、纪念斯隆凯特林中心
3、辛辛那提儿童医院医疗中心等
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同类药物还有哪些？
以下是美国癌症研究协会列出的除keytruda外，6种值得期待的不区分组织来源的重磅抗癌药物及研发进展，详情点击：美国癌症研究协会公布六种值得期待的癌症重磅新药！
文末福利：
为了让国内癌症患者也能最大程度的获益于精准治疗，全球肿瘤医生网在10月启动癌症精准治疗活动，为病友筛选的检测机构以及获益更多的检测项目，活动期间申请癌症509全基因深度检测或终身癌症全基因检测或美国凯瑞思多平台检测可赠送50份基因检测大礼包，包含brolico、速愈素及免疫功能检测，最高价值5080元！
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申请电话：
参考资料：
https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Lassen_Laro_ESMO2018.pdf（PDF下载链接）
https://ir.loxooncology.com/press-releases/2372560-Loxo-oncology-announces-larotrectinib-clinical-update-in-patients-with-trk-fusion-cancers-at-the-european-society-for-medical-oncology-2018-congress
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文，所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段，患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段，患者需要在医生的指导下，在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。
