史无前例！生存期四年，联合免疫疗法在晚期黑素瘤的显著生存获益

转移性黑色素瘤

研究人员表示，用两种免疫检查点抑制剂治疗的患者四年生存率为53％，这是转移性黑色素瘤治疗史无前例的惊喜结果。

据我们所知，在随机环境中随访4年时，没有看到任何可用治疗的总生存率可以达到53％，丹娜法伯癌症研究院黑色素瘤中心主任，医学博士F. Stephen Hodi说。他在慕尼黑欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了CheckMate 067试验的结果，并同时发表在柳叶刀肿瘤学上。

两种药物ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的组合证明在控制侵袭性癌症的几种治疗方案上比单独给予ipilimumab显然更有效。Hodi说，这四年的结果代表了接受ipilimumab加nivolumab的患者迄今为止的最长随访。

我们的研究结果表明，使用nivolumab和ipilimumab联合治疗未接受治疗的晚期黑色素瘤患者可以实现长期生存获益，包括因不良事件而提前停止治疗的患者，Lancet Oncology的报告说。

2011年，当检查点抑制剂ipilimumab获得批准时，晚期黑色素瘤患者低生存率开始提高。Ipilimumab靶向CTLA-4检查点，其作用是对抗癌细胞的免疫应答。Nivolumab阻断PD-1检查点，这是免疫反应的不同制动机制。

CheckMate 067研究跟踪了945名先前未治疗，不能手术的III期或IV期黑色素瘤患者，他们随机接受nivolumab加ipilimumab治疗; nivolumab加安慰剂，或ipilimumab加安慰剂。

根据这份新报告，接受双药联合治疗的患者中有58％的患者肿瘤缩小 - 而单独使用nivolumab的患者为45％，ipilimumab组为19％。研究人员指出，随着时间的推移，这些反应率保持稳定，肿瘤消失的完全反应率持续增加。他们说，这表明，即使没有进一步治疗，免疫检查点抑制剂 的总体反应也会随着时间的推移而改善。

联合治疗组的中位生存期尚未达到；nivolumab组为36.9个月，ipilimumab组为19.9个月。

另一个临床研究终点，无进展生存，也非常有利。在接受nivolumab和ipilimumab治疗的患者中，中位无进展生存期为11.5个月 ，而nivolumab为6.9个月，ipilimumab为2.9个月。霍迪解释说：无进展生存意味着病情发生了变化，但并没有导致病人的死亡。

在这项研究中，患者接受了治疗，直到他们获得了最大的临床益处（由研究者定义）; 发生不可接受的副作用，或患者要求停止治疗。在存活4年的患者中，71％的患者接受了治疗; 得到nivolumab的人中有50％的人接受了治疗，接受ipilimumab治疗的人数为39％。

但是正如之前在CheckMate 067试验中报道的那样，接受免疫治疗组合的患者报告的不良副作用发生率较高，为59％，而nivolumab患者为22％，单独接受ipilimumab治疗的患者为28％。在这四年的随访中未分析严重不良事件。

ipilimumab

黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜肿瘤，恶性程度极高，黑色素瘤晚期患者的中位生存期为7～9个月，1年内的生存率仅为25％。在过去30年，黑色素瘤发病率明显增加，死亡率也在持续性上升。据世界 卫生组织(WHO)统计，每年死于皮肤癌的患者大约有66000人，其中80％ 死于黑色素瘤。目前，对于晚期黑色素瘤的治疗主要有化学疗法和免疫疗法，化学疗法的效果通常并不理想，非特异性的免疫疗法也很少能产生持续性的疗效。

2011年3月25日美国FDA批准百时美-施贵宝公司推出的伊匹单抗，可用于治疗晚期黑色素瘤，其分子式为C6472H9972N1732O2004S40。伊匹单抗（Ipilimumab，Yervoy）是一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细 胞毒性T细胞相关抗原-4(CTLA-4，又名CD152)的分子。CTLA-4是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，与CD28分子共同享有B7分子配体，即CTLA-4与CD28均可与B7分子结合，但是，CTLA-4 与B7分子结合后会诱导T细胞无反应性，是T细胞活化时的负性调节蛋白。在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（B7介导的活化信号）双活化。CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号，并抑制T细胞活化，而T细胞介导的抗肿瘤免疫应答可发挥抗肿瘤作用，因此，CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。伊匹单抗对CTLA-4的阻滞作用即是与CTLA-4结合，进而阻碍CTLA-4与 配体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖。因此伊匹单抗对于黑色素瘤的作用是间接的，是通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。该作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞的途径之一。因此，利用伊匹单抗作为显像剂的载体可能会具有较好的靶向性。2017 年7 月，FDA 批准伊匹单抗新的适应证，即在12 岁及以上年龄患者中用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

nivolumab

• 40mg / 4mL（10mg / mL）


• 100mg / 10mL（10mg / mL）


• 给药前需要进一步稀释


• 表示为BRAF V600野生型或BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的单一药剂


• 240毫克IV q2wk注入超过1小时


• 继续直到疾病进展或不可接受的毒性

联合ipilimumab

• 表明与ipilimumab组合治疗BRAF不可切除或转移性黑色素瘤患者


• 1 mg / kg IV注射超过1小时，其次是ipilimumab（3 mg / kg IV注射超过90 min），同时服用q3wk 4次


• 作为单一药剂的随后剂量的nivolumab在1小时内注入240mg IV q2wk，直到疾病进展或不可接受的毒性

参考资料：

https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/combination-immunotherapy-yields-high-survival-rate-in-advanced-melanoma/

黑色素瘤专家推荐

Elizabeth I. Buchbinder

丹娜法伯癌症研究院皮肤科主治医师

专业领域：

黑色素瘤

免疫疗法

靶向疗法

专科医师培训：贝斯以色列女执事中心

住院医师培训：贝斯以色列女执事中心

教育背景：塔夫斯大学医学院

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