奥斯替尼AZD9291靶向药物介绍

对于晚期非小细胞肺腺癌（NSCLC）患者而言，所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗（NCCN V6 2015），然而，这些药物的疗效一般很短暂，在使用EGFR-TKIs治疗平均9-11个月便会产生耐药而导致疾病进展，而目前T790M （EGFR 20 号外显子790 位）突变约占EGFＲ-TKIs 获得性耐药的50%～83%。Osimertinib（AZD9291）是 AstraZeneca 研发的一种不可逆的第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），能够克服T790M耐药突变。

奥斯替尼AZD9291(Osimertinib)

美国药品名称：Tagrisso

FDA批准Osimertinib（2017年3月30日）用于：

治疗已经转移的非小细胞肺癌（扩散到身体的其他部位）。患者有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，在经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗之后进展

临床数据及效果：

AURA(AURA extension、AURA2及AURA3)

2015年11月13日，在两项单臂临床试验中，414名患者的总体缓解率（ORR）为59％，因此osimertinib获得加速批准。用于治疗转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性，经过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI，包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）治疗之后进展非小细胞肺癌（NSCLC）

该研究的批准基于两项2期试验AURA的数据(AURA extension及AURA2)。这两个多中心、单臂研究总共纳入了411位转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者，每天一次接受osimertinib 80毫克治疗。第一个研究中57%的患者及第二个研究中61%的患者经历了完全或部分肿瘤减小。

表.常见不良反应

2017年3月30日，FDA 正式批准 Osimertinib（TAGRISSO，阿斯利康）用于转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变阳性非小细胞细胞肺癌（NSCLC）患者治疗，适用于以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或治疗后疾病进展的患者。

目前的批准基于AURA3（NCT012151981），AURA3的对比奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZ9291）与培美曲塞+卡铂或顺铂双药化疗方案（可培美曲塞维持治疗）的随机、多中心、非盲的Ⅲ期临床试验，用于转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者接受一线EGFR TKI治疗后出现疾病进展。

AURA3是奥希替尼首个随机的三期临床试验，数据显示，相比于标准含铂双药化疗，奥希替尼作为二线治疗可使患者无进展生存期提升达5.7个月。

AURA3的数据显示，与含铂双药化疗方案相比，接受奥希替尼治疗的患者能显著提高无疾病进展生存期（10.1个月vs 4.4个月）。在开始接受治疗前存在脑转移的34%的患者中，与含铂双药化疗组相比，接受奥希替尼治疗的脑转移患者无疾病进展生存期亦获得显著提高（8.5个月vs 4.2个月）。它第一次证实了以奥希替尼为代表的靶向药在无疾病进展生存期方面，优于培美曲塞联合铂类化疗。

2017年9月28日，美国国家综合癌症网络(NCCN)肺癌临床治疗指南进行了更新，将奥希替尼列入治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

目前，FDA还未正式批准奥希替尼用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌。奥希替尼目前已经在美国、欧盟、日本与中国在内的50多个国家/地区获批，用于二线治疗经EGFR-TKI治疗后出现EGFR T790M耐药突变，而发生进展的晚期非小细胞肺癌患者。

FLAURA

2017年10月9日，阿斯利康公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予泰瑞沙（奥希替尼）用于一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“突破性疗法”称号。

此次FDA授予的突破性疗法称号是基于III期临床研究FLAURA的阳性结果。FLAURA是对比奥希替尼与当前标准治疗EGFR-TKI在局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌初治患者的研究。研究数据显示，奥希替尼组患者的中位无疾病进展生存期（PFS）为18.9个月，相比于标准EGFR-TKI组（厄洛替尼或吉非替尼）患者的中位PFS（10.2个月），提升了将近1倍。无论患者是否存在脑转移，所有亚组均获益一致。此外，奥希替尼的安全性和耐受性数据与之前临床试验的数据一致。

2017年11月，泰瑞沙亚洲区数据公布有望成为一线治疗。

FLAURA的亚洲亚组分析显示，泰瑞沙（奥希替尼，曾用名AZD9291）与标准一线治疗相比可显着改善具有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者的无进展生存期（PFS）。

此次3期临床试验FLAURA旨在比较奥希替尼与标准一线治疗对具有EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌初治患者的疗效。该试验在全球共招募了556名患者，其中亚洲患者有322名。

结果显示，相比标准治疗（10.2个月），奥希替尼显着提高无进展生存期近一倍（18.9个月）。其中，亚洲亚组分析显示，奥希替尼组的中位无进展生存期为16.5个月，高于标准治疗组的11个月；奥希替尼组的中位缓解时间是17.6个月，是标准治疗组（8.7个月）的两倍；奥希替尼组的总体缓解率（ORR）为80%，而标准治疗组是75%。中位总生存期还未达到。使用奥希替尼的3级及以上毒性的发生率（40%）低于标准治疗组（48%）。

相关临床试验（ALK阳性非小细胞肺癌患者可申请）：01

奥西替尼单药或联合贝伐单抗治疗EGFR阳性非小细胞肺癌和脑转移

这项随机II期临床试验研究了osimertinib联合或不联合bevacizumab治疗EGFR阳性非小细胞肺癌扩散至大脑的患者的疗效。Osimertinib可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体如贝伐单抗可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予osimertinib联合或不联合贝伐单抗可能更好地治疗非小细胞肺癌患者。

地点：莫菲特癌症中心

南加州大学医学中心

加州大学戴维斯分校综合癌症中心